ตัวชี้วัดผลการดำเนินงานที่สำคัญของเครื่องแลกเปลี่ยนความร้อนแบบอุตสาหกรรม (Industrial Lyophilizers) มีอะไรบ้าง

พารามิเตอร์กระบวนการที่สำคัญในฐานะตัวชี้วัดผลการดำเนินงานหลักในการทำให้แห้งด้วยความเย็น

ประสิทธิภาพของเครื่องแลกเย็นอุตสาหกรรมขึ้นอยู่กับการตรวจสอบพารามิเตอร์การอบแห้งแบบแช่แข็งในระหว่างกระบวนการอย่างมีประสิทธิภาพ ปัจจัยเหล่านี้มีผลกระทบอย่างมากทั้งต่อการใช้พลังงานและคุณภาพของผลิตภัณฑ์ที่ได้ เช่น อัตราการระเหิดโดยตรง ซึ่งโดยทั่วไปจะอยู่ในช่วงประมาณครึ่งกิโลกรัมถึงสองกิโลกรัมต่อตารางเมตรต่อชั่วโมง และความดันภายในห้องในช่วงการอบแห้งขั้นต้น ซึ่งมักคงที่อยู่ระหว่างสิบถึงสามสิบพาสคัล การควบคุมค่าเหล่านี้ให้เหมาะสมจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อระยะเวลาการอบแห้งและความเสถียรของผลิตภัณฑ์ งานวิจัยเมื่อปีที่แล้วแสดงให้เห็นถึงสิ่งที่น่าสนใจเช่นกัน เมื่อผู้ผลิตสามารถควบคุมอุณหภูมิของชั้นวางให้อยู่ในช่วงบวกหรือลบไม่เกินครึ่งองศาเซลเซียสทั่วทั้งพื้นที่การผลิตแต่ละครั้ง ก็สามารถลดปริมาณความชื้นตกค้างให้ต่ำกว่า 1.5% ได้ในเกือบทุกการผลิต ความสม่ำเสมอของอุณหภูมิในลักษณะนี้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนถึงความสำคัญของการจัดการความร้อนในอุปกรณ์แลกเย็นรุ่นใหม่

ปารามิเตอร์กระบวนการแห้งแบบเย็นและผลกระทบของมันต่อประสิทธิภาพของเครื่องผสมผง

อัตราการถ่ายทอดความร้อนที่ดีที่สุด (25 W/m2K) และอุณหภูมิการสร้างนิวเคลียร์น้ําแข็ง (-40 °C ถึง -25 °C) ช่วยให้มีโปรไฟล์การแห้งที่คาดการณ์ได้ ระบบที่ทันสมัยใช้ PAT (เทคโนโลยีวิเคราะห์กระบวนการ) เพื่อเชื่อมโยงความเร็วการไหลของก๊าซ (0.5 1.5 m / s) กับประสิทธิภาพการย่อยย่อย, ลดเวลาวงจรถึง 30% เมื่อเทียบกับวิธีประเพณี

บทบาทของการควบคุมอุณหภูมิและความดันในเครื่อง Lyophilizers

การควบคุมแรงดันอย่างแม่นยำ (±1 Pa) ช่วยป้องกันการยุบตัวในระดับจุลภาคของผลิตภัณฑ์ชีวภาพ ในขณะที่เซ็นเซอร์วัดอุณหภูมิของผลิตภัณฑ์ที่มีความแม่นยำสูง (<±0.3°C) ทำให้สามารถคาดการณ์จุดสิ้นสุดแบบเรียลไทม์ได้

การติดตามรูปแบบอุณหภูมิของผลิตภัณฑ์ระหว่างกระบวนการอบแห้งเพื่อกำหนดจุดสิ้นสุดอย่างเหมาะสม

ระบบตรวจสอบอุณหภูมิของผลิตภัณฑ์แบบไดนามิก ช่วยลดการอบแห้งเกินเวลาลง 18–22% เมื่อเทียบกับโปรโตคอลที่กำหนดเวลาคงที่ ขณะนี้ เทคโนโลยีสเปกโทรสโกปีช่วงมิดอินฟราเรดสามารถตรวจจับปริมาณน้ำแข็งตกค้างได้แม่นยำถึง 99% ที่ระดับต่ำกว่า 0.01 กรัมต่อกรัมมวลแห้ง ซึ่งเป็นวิธีที่เชื่อถือได้สำหรับการกำหนดจุดสิ้นสุด

การตรวจสอบรูปแบบแรงดันในกระบวนการแช่เยือกแข็งในฐานะตัวบ่งชี้ประสิทธิภาพแบบเรียลไทม์

การทดสอบการเพิ่มขึ้นของแรงดันที่ดำเนินการทุกๆ 60–90 นาที (ΔP <0.5 Pa/นาที บ่งชี้ถึงการสิ้นสุดเฟส) เพื่อยืนยันอัตราการถ่ายโอนมวล การใช้วิธีนี้โดยระบบอัตโนมัติช่วยเร่งการปรับแต่งกระบวนการได้เร็วขึ้น 40% เมื่อเทียบกับการปรับด้วยมือในระบบที่มีขนาดใหญ่

ประสิทธิภาพด้านความร้อนและชั้นวาง: ความสม่ำเสมอและการวัดผลเพื่อยืนยัน

ความสม่ำเสมอของอุณหภูมิชั้นวางและผลกระทบต่อความเป็นเนื้อเดียวกันของแบตช์

การรักษาระดับอุณหภูมิของชั้นวางให้สม่ำเสมอภายในช่วง ±1°C เป็นสิ่งจำเป็นเพื่อให้ได้คุณภาพผลิตภัณฑ์ที่คงที่ในทุกขวดหลอด อัตราเบี่ยงเบนของอุณหภูมิเกินกว่า ±1.5°C อาจทำให้เกิดความแปรปรวนของความชื้นตกค้างได้ถึง 12% ซึ่งส่งผลต่อความเสถียรของยาทางเภสัชกรรม การตรวจสอบแบบหลายจุดโดยใช้เทอร์โมคอปเปิลที่ผ่านการสอบเทียบสามารถระบุตำแหน่ง "จุดร้อน" หรือ "โซนเย็น" ที่รบกวนกระบวนการเหนี่ยวนิวเคลียสของน้ำแข็งในช่วงการอบแห้งขั้นที่หนึ่ง

การวางแผนผังอุณหภูมิของชั้นวางเพื่อยืนยันประสิทธิภาพด้านความร้อน

การตั้งค่าระบบแมปอัตโนมัติในยุคปัจจุบันมักจะติดตั้งเซนเซอร์ประมาณ 25 ตัวบนชั้นแต่ละชั้น เพื่อทำแผนที่การกระจายความร้อนในสามมิติตลอดห้องอบแห้งแบบแช่เยือกแข็ง การวิเคราะห์อย่างละเอียดนี้ได้กลายเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการรับรองประสิทธิภาพของเครื่องแลกเปลี่ยนความร้อนอย่างเหมาะสม เครื่องบันทึกข้อมูลไร้สายรุ่นล่าสุดสามารถตรวจสอบและยืนยันกระบวนการได้จริงขณะทำงานภายใต้สภาวะสุญญากาศจริงระหว่าง 5 ถึง 30 พาสกาล ซึ่งเป็นสิ่งที่เผยให้เห็นความผิดปกติของอุณหภูมิที่เราไม่สามารถมองเห็นได้เมื่อทำการทดสอบภายใต้ความดันบรรยากาศปกติ ตามที่ผู้ผลิตหลายรายรายงาน การปฏิบัติงานด้านการแมปที่ดีขึ้นช่วยลดจำนวนแบทช์ที่ถูกปฏิเสธลงได้ประมาณ 18% สำหรับผลิตภัณฑ์ชีวภาพ เพราะช่วยให้หลอดทดลองทุกหลอดอยู่ภายในช่วงอุณหภูมิที่สำคัญอย่างปลอดภัย โดยวัสดุจะไม่พังทลายระหว่างกระบวนการผลิต

ความสมบูรณ์ของระบบสุญญากาศ และประสิทธิภาพของคอนเดนเซอร์ ในฐานะตัวชี้วัดผลการดำเนินงาน

ตัวชี้วัดประสิทธิภาพของคอนเดนเซอร์ในเครื่องอบแห้งแบบแช่เยือกแข็งขนาดอุตสาหกรรม

ประสิทธิภาพของคอนเดนเซอร์มีผลอย่างมากต่อระยะเวลาในการดำเนินการและปริมาณพลังงานที่ใช้ เมื่อพิจารณาตัวชี้วัดประสิทธิภาพ ปัจจัยหลักสองประการที่โดดเด่นคือ ความสามารถในการทำความเย็นที่วัดเป็นกิโลวัตต์ต่อกิโลกรัมของน้ำแข็งที่ผลิตได้ และประสิทธิภาพในการจับน้ำแข็ง ซึ่งควรอยู่ที่ประมาณ 95% หรือสูงกว่าในอุปกรณ์รุ่นใหม่ ระบบทำงานที่อุณหภูมิต่ำกว่า -45 องศาเซลเซียส จะช่วยลดปัญหาการเคลื่อนตัวของความชื้นลงได้ประมาณสองในสาม เมื่อเทียบกับคอนเดนเซอร์ที่ทำงานที่อุณหภูมิสูงกว่า ตามรายงานจากวารสาร Cryogenics Quarterly เมื่อปีที่แล้ว การติดตามช่วงเวลาการละลายน้ำแข็งพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงอัตราการถ่ายเทความร้อน สามารถช่วยระบุปัญหา เช่น การสะสมของสิ่งสกปรกภายในระบบ หรือการรั่วของสารทำความเย็น ซึ่งทั้งสองอย่างนี้จะทำให้เวลาในการอบแห้งยาวนานขึ้น และส่งผลกระทบเชิงลบต่อคุณลักษณะของผลิตภัณฑ์สุดท้าย

การทดสอบอัตราการรั่วเพื่อให้มั่นใจในความสมบูรณ์ของห้องสุญญากาศ

ข้อบังคับกำหนดอัตราการรั่วไหลสูงสุดที่ยอมให้ได้ต่ำกว่า 10^-3 มิลลิบาร์ลิตร/วินาที สำหรับการใช้งานในอุตสาหกรรมส่วนใหญ่ บริษัทที่ทำการตรวจสอบการรั่วของก๊าซฮีเลียมทุกสามเดือนมักพบปัญหาที่เกี่ยวข้องกับความเสถียรของสุญญากาศน้อยลงประมาณ 38 เปอร์เซ็นต์ เมื่อเทียบกับสถานที่ที่ทำการทดสอบเพียงปีละครั้ง การปิดผนึกที่ดีมีความสำคัญอย่างยิ่ง เพราะแม้เพียงปริมาณความชื้นเล็กน้อยที่เข้าสู่ระบบ ก็อาจทำให้ระยะเวลาการอบแห้งเพิ่มขึ้นอีก 12 ถึง 18 ชั่วโมงต่อรอบ การดำเนินการทดสอบการเพิ่มแรงดันเป็นวิธีที่ผู้ปฏิบัติงานที่มีประสบการณ์ส่วนใหญ่ใช้เพื่อตรวจสอบประสิทธิภาพการทำงานของปั๊ม โดยพิจารณาค่าอ่านที่ไม่เกินห้าสิบไมโครบาร์ในช่วงการอบแห้งหลัก ระบบติดตั้งใหม่บางระบบได้นำระบบที่ตรวจสอบอย่างต่อเนื่องมาใช้ ซึ่งจะส่งสัญญาณเตือนทันทีหากอัตราการรั่วไหลเกินครึ่งเปอร์เซ็นต์ของปริมาตรรวมของห้องภายใน 60 นาที

การตรวจจับจุดสิ้นสุดและการปรับแต่งกระบวนการในช่วงการอบแห้ง

วิธีการตรวจจับจุดสิ้นสุดสำหรับช่วงการอบแห้งขั้นต้นและขั้นทุติยภูมิ

การตรวจจับจุดสิ้นสุดให้ถูกต้องมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการรักษาความเสถียรของผลิตภัณฑ์และการควบคุมต้นทุน ในปัจจุบันโรงงานส่วนใหญ่ใช้เครื่องมือ PAT เช่น เทคโนโลยี TDLAS ร่วมกับการทดสอบการเพิ่มขึ้นของแรงดันแบบพื้นฐาน การศึกษาวิจัยเมื่อปีที่แล้วพบว่า การใช้การวิเคราะห์ไอระเหยแบบไดนามิกสามารถลดเวลาการอบแห้งได้ประมาณ 15 ถึง 20 เปอร์เซ็นต์ เมื่อเทียบกับการตั้งเวลาคงที่ ส่วนการวัด MTM ก็เริ่มได้รับความนิยมในการประยุกต์ใช้กับกระบวนการอบแห้งขั้นที่สองมากขึ้น แต่ผู้ปฏิบัติงานจำนวนมากยังคงตั้งคำถามถึงความเชื่อถือได้ของการวัดค่าเหล่านี้ในสภาพแวดล้อมจริง

คุณลักษณะด้านคุณภาพที่สำคัญในกระบวนการแช่แข็งแห้งที่เกี่ยวข้องกับการสิ้นสุดของการอบแห้ง

ปริมาณความชื้นตกค้าง (RMC) ต่ำกว่า 1% เป็นมาตรฐานสำหรับผลิตภัณฑ์ชีวภาพที่ผ่านการอบแห้งตามแนวทางของ FDA คุณลักษณะสำคัญอื่นๆ ได้แก่:

• เวลาในการละลายน้ำใหม่ (<30 วินาที สำหรับยาฉีด)
• อุณหภูมิการเปลี่ยนแปลงของแก้ว (Tg) ที่สอดคล้องกับเงื่อนไขการเก็บรักษา
  การวิเคราะห์กรอบ PAT แสดงว่าความเบี่ยงเบนของ RMC > 0. 5% ติดต่อกับ 89% ของการทดสอบความมั่นคงที่ล้มเหลวในรูปแบบของแอนติบอดี

การปรับปรุงกระบวนการในการแห้งแบบเย็นผ่านการควบคุมจุดสิ้นสุดแบบไดนามิก

เครื่องผสมผงแบบทันสมัยใช้เซ็นเซอร์กระแสมวลในเวลาจริง เพื่อปรับอุณหภูมิชั้นวางและความดันห้องอย่างไดนามิก โดยสามารถประหยัดพลังงานได้ 12~18% โดยการทําให้การแห้งแบบพื้นฐานสั้นลงโดยไม่เสียคุณภาพ ระบบที่มีเครือข่ายประสาทปรับตัวลดความผิดพลาดจุดสิ้นสุด 42% ในการทดลองวัคซีน

วิเคราะห์ความขัดแย้ง: การโต้เถียงเกี่ยวกับความแม่นยําของการวัดอุณหภูมิขนาด (MTM)

MTM ให้วิธีการตรวจสอบความชื้นโดยไม่ต้องใช้วิธีรุกราน แม้ว่าจะมีความกังวลเพิ่มขึ้นเกี่ยวกับความแม่นยำของวิธีนี้เมื่อนำไปใช้ในระดับใหญ่ โดยจากการทดสอบทั่วอุตสาหกรรมเมื่อปีที่แล้ว นักวิจัยสังเกตเห็นความผันผวนของอุณหภูมิประมาณ 2 องศาเซลเซียส ในระบบเกือบหนึ่งในสามที่ใช้ MTM ระหว่างขั้นตอนการอบแห้งขั้นที่สอง ความคลาดเคลื่อนขนาดนี้มีความสำคัญอย่างมากเมื่อจัดการกับผลิตภัณฑ์ที่ไม่สามารถทนต่อความร้อนได้มากนัก บางคนยังโต้แย้งว่าการปรับคาลิเบรตให้ดีขึ้นอาจแก้ปัญหานี้ได้ แต่ผู้ผลิตจำนวนมากที่ทำงานกับวัสดุชีวภาพราคาแพงกำลังเปลี่ยนมาใช้เซ็นเซอร์วัดอุณหภูมิแบบไร้สายแทน เหตุผลก็คือ โพรบที่ใหม่กว่านี้ให้ข้อมูลรายละเอียดที่ดีกว่าเกี่ยวกับการกระจายตัวของอุณหภูมิในพื้นที่ต่างๆ ของผลิตภัณฑ์ ซึ่งทำให้มีคุณค่าอย่างยิ่งในงานที่ไวต่อความแม่นยำ

ความท้าทายในการรับรองสมรรถนะและการขยายขนาดในเครื่องไลโอฟิไลเซอร์เชิงอุตสาหกรรม

เอกสารขั้นตอนและเกณฑ์การรับรองประสิทธิภาพของเครื่องอบแห้งแบบแช่แข็ง (PQ)

การรับรองประสิทธิภาพ หรือที่เรียกกันทั่วไปว่า PQ มีจุดประสงค์เพื่อให้มั่นใจว่าอุปกรณ์ทำงานได้เหมือนกันในทุกชุดผลิตภัณฑ์ เมื่อดำเนินการทดสอบเหล่านี้ ผู้ผลิตมักตรวจสอบสิ่งต่างๆ เช่น ความสม่ำเสมอของการกระจายอุณหภูมิบนชั้นวาง โดยทั่วไปไม่เกิน ±0.5 องศาเซลเซียส นอกจากนี้ยังตรวจสอบระบบสุญญากาศเพื่อดูว่าสามารถคงระดับแรงดันได้โดยไม่รั่วมากกว่า 0.015 มิลลิบาร์ต่อนาที และอย่าลืมถึงประสิทธิภาพของคอนเดนเซอร์ ซึ่งต้องสามารถทำความเย็นได้ถึงลบ 80 องศาเซลเซียส แม้อยู่ภายใต้กำลังการใช้งานสูงสุด ตามข้อกำหนดของสถาบันความสอดคล้องแห่งยุโรป (European Compliance Academy) ปี ค.ศ. 2023 บริษัทต้องจัดทำเอกสารบันทึกผลการทดสอบ PQ ที่ประสบความสำเร็จติดต่อกันสามครั้ง โดยดำเนินการภายใต้เงื่อนไขที่ยากที่สุด เพื่อยืนยันว่าหลังจากการทดสอบแล้ว ความชื้นที่เหลืออยู่จะต่ำกว่า 1 เปอร์เซ็นต์ ซึ่งเป็นสิ่งสำคัญต่อการคงเสถียรภาพของยาในระยะยาว

ข้อพิจารณาในการขยายขนาดกระบวนการอบแห้งแบบแช่เยือกแข็งจากห้องปฏิบัติการสู่การผลิต

การย้ายการผลิตจากระบบขนาดเล็กในห้องปฏิบัติการ (ประมาณ 1 ตารางเมตร) ไปยังเครื่องอบแห้งแบบอุตสาหกรรมเต็มรูปแบบ (มากกว่า 50 ตารางเมตร) มักเพิ่มเวลาการอบแห้งขั้นต้นประมาณ 17% เนื่องจากผลึกน้ำแข็งไม่กระจายตัวอย่างสม่ำเสมอทั่วพื้นที่ขนาดใหญ่ ตามที่พบในการศึกษาของ FDA เมื่อปี ค.ศ. 2022 สิ่งที่ใช้ได้ผลดีกับการผลิตเป็นชุดเล็กๆ ประมาณ 5 กิโลกรัม ไม่สามารถนำไปใช้ได้ตรงๆ เมื่อขยายขนาดไปสู่การผลิตระดับพาณิชย์ที่ 500 กิโลกรัมขึ้นไป ตัวเลขเองก็บอกเรื่องราวได้อย่างชัดเจนเช่นกัน – โดยประมาณหนึ่งในสามของผลิตภัณฑ์ชีวเภสัชภัณฑ์ทั้งหมดประสบปัญหาในระหว่างกระบวนการตรวจสอบความถูกต้อง ตามงานวิจัยด้านวิศวกรรมที่เผยแพร่เมื่อปีที่แล้ว แล้วเราจะทำอะไรได้บ้างเกี่ยวกับเรื่องนี้

• อัลกอริธึมควบคุมแรงดันแบบปรับตัวเพื่อต่อต้านแรงต้านการไหลของไอ
• การตรวจสอบความถูกต้องของสัมประสิทธิ์การถ่ายเทความร้อนในตำแหน่งชั้นทั้งหมด

ความท้าทายในการออกแบบกระบวนการไลโอฟิลไลเซชันในระบบที่มีหลายช่อง

การซิงโครไนซ์หกช่องหรือมากกว่านั้นจะทำให้เกิด ความแปรปรวน 11% ที่จุดสิ้นสุดการอบแห้งขั้นที่สอง ส่วนใหญ่เกิดจากความเสื่อมของปั๊มสุญญากาศที่ต่างกัน (ISPE 2023) สถาน facility ชั้นนำใช้เซ็นเซอร์วัดความชื้นแบบข้ามห้องและ PAT ที่ขับเคลื่อนด้วยปัญญาประดิษฐ์ เพื่อให้ขั้นตอนการอบแห้งสอดคล้องกัน ลดอัตราการทิ้งผลิตภัณฑ์ต่อแบตช์จาก 9.2% เหลือ 2.1% ในการผลิตแอนติบอดีโมโนโคลนัล