Индустриялык лиофилизаторлордун негизги иштеш көрсөткүчтөрү кандай?

Лиофилизациядагы башкы технологиялык параметрлер – Биринчи орунда болгон негизги иштеш көрсөткүчтөрү

Өнөмдүк лиофилизаторлордун иштешинде булардын тоңдуруп куратуу параметрлерин процесстин барышында канчалык жакшы көзөмөлдөшүбүзгө байланыштуу. Бул факторлор энергияны пайдаланууга жана акыркы чыгарылган өнүмдүн сапатына чоң таасирин тийгизет. Мисалы, сублимациялык деңгээлдердин саатына чоңдугу ар бир квадрат метрге 0,5 килограммдан эки килограммага чейин колдонулат. Биринчи куратуу учурундагы камеранын басымы адатта ондон отуз паскальга чейин болот. Буларды туура орнотуу куратуу убактысына жана өнүмдүн туруктуулугуна чоң айырма келтиреди. Өткөн жылы чыккан илимий изилдөө кызыктуу натыйжа берди. Өндүрүүчүлөр партиянын бардык аймагында шектердин температурасын бештен бир градус Цельсийге чейин камсыз кыла алса, алар чыгарылган өнүмдөгү ылгачтыкты дээрлик ар бир өндүрүш циклинде 1,5% төмөнкү деңгээлге чейин түшүрө алышат. Бул температуранын бирдей болушу жылып куратуу техникасында жылуулук менен идарет кылуу неге деле маанилүү экенин көрсөтөт.

Лиофилизатордын эффективдүүлүгүнө ээ салуу жана кургатуу процесстеги параметрлер

Оптималдуу жылуулук алмашуу деңгилиги (2–5 Вт/м²К) жана боз түзүлүш температурасы (-40°C тан -25°C ка чейин) иштөө профилдерин алдын ала билүүгө мүмкүндүк берет. Кооз заманбап системалар газ агымынын ылдамдыгын (0.5–1.5 м/с) сублимация эффективдүүлүгү менен байланыштыруу үчүн PAT (Процесс Анализдик Технологиясын) колдонушат, бул цикл убактысын конвенциялык ыкмаларга салыштырмалуу 30% чейин кыскарта алат.

Лиофилизаторлордо температура жана басымды башкаруунун ролу

Микробиологиялык препараттарда микроколлапстын алдын алуу үчүн так басымдын башкаруусу (±1 Па), ал эми жогорку тактагы продукт температурасынын датчиги (<±0,3°C) реалдуу убакытта бутактын аягын болжошконго мүмкүндүк берет.

Оптималдуу бутактын аягын аныктоо үчүн курутуу учурунда продукттын температуралык профили

Динамикалык продукт температурасын көзөмөлдөө системалары бекитилген убакыт протоколдоруна салыштырмалуу 18–22% курутууну кыскартат. Ортоңку инфракызыл спектроскопиясы кургак массанын 0,01 г/г астында калган муз мазмунун аныктоодо 99% тактыкка жетти, бул бутактын аягын аныктоо үчүн ишенчтүү метод болуп саналат.

Лиофилизация учурундагы басымдын профилин көзөмөлдөө — чын макамда иштөөнүн көрсөткүчү

Ар бир 60–90 минут сайын өткөрүлгөн басымдын көтөрүлүшү боюнча сынамалар (фазанын бүтөлүшүн көрсөтүүчү ΔP <0,5 Па/мин) массанын которулуш деңгээлин текшерет. Бул методду автоматташтыруу чоң көлөмдүү системаларда кол менен жасалган өзгөртүүлөргө салыштырмалуу процесс оптимизациясын 40% кыскартат.

Жылуулук жана полка ишинин сапаты: бирдейлик жана текшерүү метрикалары

Рафтын жылуулук бирдүүлүгү жана партиянын бирдүүлүгүнө таасири

Шишечелер боюнча өнөмдүн сапатын бирдей сактоо үчүн рафт температурасынын бирдүүлүгүн ±1°C чегинде сактоо маанилүү. ±1,5°C ашкан жылуулуктун айырмачылыгы фармацевтикалык туруктуулугуна таасир эткен ылгылчактыктагы 12% өзгөрүмдүлүккө алып келет. Бир нече пунктту текшерүү калибрленген термопара колдонуп жүргүзүлөт жана бул биринчи курутуу мезгилинде муз нуклеациясына тоскоол болгон «ысык жайы» же «сок-жайы» аныкталат.

Жылуулук иштешишин текшерүү үчүн рафттардын температуралык картасы

Азыркы автоматтык карта түзүү системалары, адатта, ар бир текчеге 25тей сенсорду коюп, жылуулуктун үшүк кургаткыч камеранын үч өлчөмдүү бөлүгүндө кантип жайылып жатканын сүрөттөп берет. Лиофилизатордун иштөө жөндөмүн туура аныктоо үчүн мындай майда-чүйдөсүнө чейин профилдештирүү абдан маанилүү болуп калды. Акыркы зымсыз маалыматтарды жазуучу аппараттар процесстерди 5-30 Паскалдын ортосундагы чыныгы вакуум шарттарында иштеп жатканда текшере алышат, бул температуранын бузулууларын көрсөтөт, бул нормалдуу атмосфералык басымда текшерүүдө биз көрө албайбыз. Көптөгөн өндүрүүчүлөрдүн маалыматына ылайык, карталоонун жакшы ыкмалары биологиялык продукция үчүн четке кагылган партияларды 18%га кыскартат, анткени бул ар бир флаконду өтө маанилүү температуранын чегинде сактап турат, анда материалдар иштетүү учурунда кыйрабайт.

Вакуумдук тутумдун бүтүндүгү жана конденсатордун натыйжалуулугу иштөө КПИлери катары

Өнөр жай масштабындагы лиофилизаторлордогу конденсаторлордун иштөө көрсөткүчтөрү

Конденсатордун канчалык жакшы иштегени процесстердин канча убакытка созуларын жана канча энергияны сарптаарын аныктайт. Иш-аракет көрсөткүчтөрүн карап жатканда эки негизги фактор көзгө урунат: өндүрүлгөн муздун килограммынын эсебинен кВт менен өлчөнгөн муздатуу жөндөмү жана музду кармап туруунун натыйжалуулугу, ал жаңы жабдууларда 95% же андан жакшы болушу керек. Өткөн жылы Cryogenics Quarterly журналынын изилдөөсүнө ылайык, -45 градустан төмөн температурада иштеген системалар нымдуулуктун кыймылынын көйгөйлөрүн жогору температурада иштеген конденсаторлорго салыштырмалуу үчтөн эки бөлүгү менен азайтат. Жылуулук өткөрүү ылдамдыгындагы өзгөрүүлөр менен бирге тоңдуруу аралыгын көзөмөлдөө системанын ичинде топтолуу же муздаткычтын чыгып кетиши сыяктуу көйгөйлөрдү ачып берет.

Вакуум камерасынын бүтүндүгүн камсыз кылуу үчүн сасыктарды текшерүү

Регламенттерде көпчүлүк өнөр жай колдонмолору үчүн 10-3 мбар литрден төмөн сайылуунун максималдуу деңгээли белгиленген. Гелийдин сазына байланыштуу көйгөйлөрдү үч айда бир текшерген ишканалар жылына бир жолу текшерген ишканаларга салыштырмалуу 38 пайызга аз кездешет. Жакшы пломбалоо өтө маанилүү, анткени системага кирген кичинекей гана суунун да ар бир кургатуу циклине 12-18 саат кошумча кошумча убакыт кошушу мүмкүн. Көпчүлүк тажрыйбалуу операторлор насостун канчалык жакшы иштегенин текшерүү үчүн басымдын жогорулашын текшерип, негизги кургатуу фазасында 50 микробардан ашпаган көрсөткүчтөрдү издешет. Айрым жаңы жабдууларда 60 мүнөттүн ичинде бөлмөнүн көлөмүнүн жарым пайызынан ашкан чыгуулар болсо, алар үчүн эскертүү берүүчү туруктуу көзөмөл системасы орнотулган.

Кургатуу фазасындагы акыркы чекиттерди аныктоо жана процессти оптималдаштыруу

Биринчи жана экинчи кургатуу фазалары үчүн аяктагы чекитти аныктоо ыкмалары

Өндүрүмдөрдү туруктуу сактоо жана чыгымдарды көзөмөлдөө үчүн акыркы чекиттерди аныктоонун туура болушу абдан маанилүү. Азыркы учурда көпчүлүк жайларда PAT куралдары, мисалы TDLAS технологиясы менен бирге негизги басымдын жогорулашынын сыноолору бириктирилет. Өткөн жылы жүргүзүлгөн бир изилдөөгө ылайык, динамикалык буу анализинин жардамы менен кургатуу убактысы 15-20% кыскарат. МТМ өлчөөчү системасы экинчи кургатуу процесстеринде да колдонулуп жатат, бирок көптөгөн операторлор бул көрсөткүчтөрдүн реалдуу шарттарда канчалык ишенимдүү экендигин дагы деле күмөн санашат.

Лиофилизациянын кургатууну аяктоо менен байланышкан сапаттын маанилүү атрибуттары

FDAнын көрсөтмөлөрүнө ылайык, 1% дан төмөн калган нымдуулук (RMC) кургатылган биологиялык препараттардын стандарты болуп саналат. Башка негизги атрибуттар:

• Эритмеге кирүү убактысы (инъекциялоочу каражаттар үчүн < 30 секунд)
• Стектердин өтүү температурасы (Tg) сактоо шарттарына ылайык
  PAT анализинен көрүнүп тургандай, RMCдин > 0, 5% четтөөсү 89% антиденедик препараттардын туруктуулугуна байланыштуу тесттерде ийгиликсиз болгон.

Динамикалык аяктагы пункттарды башкаруу аркылуу туңгуюкта кургатуу процесстерин оптималдаштыруу

Алдын ала лиофилизаторлор реалдуу убакыт массалык агым сенсорлорун колдонуп, текче температурасын жана камеранын басымын динамикалык жөнгө салат, сапатына доо кетирбестен, негизги кургатууну кыскартуу менен 1218% энергияны үнөмдөөгө жетишет. Адаптациялык нейрондук тармактарды камтыган системалар вакциналардын изилдөөлөрүндө жыйынтыктын катасын 42% га азайткан.

Талаш-тартыштарды талдоо: Манометриялык температураны өлчөө (МТМ) тактыгы жөнүндө талаш-тартыш

МТМ нымдуулукту инвазивдүү ыкмаларды колдонбостон көзөмөлдөөгө мүмкүндүк берет, бирок анын масштабда канчалык так экени тууралуу тынчсыздануулар өсүүдө. Өткөн жылы жүргүзүлгөн бардык тармактардагы сыноолорго караганда, изилдөөчүлөр экинчи кургатуу фазасында MTM системасын колдонгон системалардын дээрлик үчтөн бир бөлүгүндө температуранын 2 градуска чейин өзгөрүп жатканын байкашкан. Мындай айырмачылыктар жылуулук стрессин көтөрө албаган буюмдар менен иштегенде абдан маанилүү. Айрымдар дагы деле бул көйгөйлөрдү жакшыраак калибрлөө менен чечсе болот деп айтышат, бирок кымбат биологиялык материалдар менен иштеген көптөгөн өндүрүүчүлөр анын ордуна зымсыз температура сенсорлоруна өтүүдө. Эмне үчүн? Бул жаңы зонддор продукттун ар кайсы аймактарындагы температуранын бөлүштүрүлүшү жөнүндө жакшыраак маалымат берет, бул аларды тактык маанилүү болгон сезимтал колдонмолор үчүн өзгөчө баалуу кылат.

Өнөр жай лиофилизаторлорунун иштөө жөндөмдүүлүгүн аныктоо жана масштабдоо

Тоңдуруу кургаткычтын иштөө жөндөмдүүлүгүн (PQ) квалификациялоо протоколдору жана кабыл алуу критерийлери

Иш-аракетти квалификациялоо же PQ деп аталат, бул жабдуу бир өндүрүштүк партиядан экинчисине чейин бирдей иштей тургандыгын камсыз кылат. Бул сыноолорду жүргүзүүдө өндүрүүчүлөр адатта темир текчелерде температуранын бирдей таралышын, адатта +/- 0,5 градус Цельсиянын чегинде текшеришет. Ошондой эле алар бир мүнөттө 0,015 миллибардан ашык чачырабай, басымды сактаган вакуумдук системаларды да карап чыгышат. Ошондой эле конденсатордун иштешин унутпаңыз, ал максималдуу кубаттуулукта иштегенде да минус 80 градуска чейин ысышы керек. Европалык шайкештик академиясы тарабынан 2023-жылы белгиленген эрежелерге ылайык, компаниялар мүмкүн болушунча катаал шарттарда жүргүзүлгөн үч жолу PQ тестинин ийгиликтүү өткөнүн тастыкташы керек. Бул бардык сыноолордон кийин калган нымдуулуктун 1% дан төмөн бойдон каларын тастыктап турат. Бул дары-дармектердин туруктуулугун сактоо үчүн өтө маанилүү.

Лабораториядан өндүрүшкө чейинки тоңдуруу процесстерин масштабдоо

Өндүрүштү кичинекей лабораториялык масштабдагы системалардан (болжол менен 1 чарчы метр) толук өнөр жайлык тоңдуруучу кургаткычтарга (50 чарчы метрден ашык) көчүрүү, адатта, баштапкы кургатуу үчүн 17% ашыкча убакыт кошо алат, анткени муз кристалдары 2022-жылдан 5 килограммга жакын чакан партиялар үчүн жакшы иштеген нерсе 500 килограммга же андан көп сандагы коммерциялык партияларга чейин көбөйтүлгөндө иштебейт. Бул сандар да окуяны так айтып турат - өткөн жылы жарыяланган инженердик изилдөөлөргө ылайык, биофармацевтикалык продукциялардын үчтөн бири текшерүү процесстеринде көйгөйлөргө кабылат. Анда бул маселеде эмне кылса болот?

• Буунун агымынын каршылыгын жоюуга ылайыкташтырылган басымды башкаруу алгоритми
• Жылуулук өткөрүү коэффициенттерин бардык текчелердин позицияларында тастыктоо

Көп камералуу системалардагы лиофилизация процессинин долбоорлоо көйгөйлөрү

Алты же андан көп камераны синхрондоштуруу 11%дык варианты экинчилик кургатуунун жыйынтыктоочу пункттарында, негизинен вакуум насосунун дифференциалдуу эскиришинен улам (ISPE 2023). Алгачкы жайлар кургатуу фазаларын шайкеш келтирүү үчүн камералар аралык нымдуулук сенсорлорун жана ИИ менен иштеген ПАТты колдонушат, бул моноклоналдык антителолорду өндүрүүдө партияларды ыргытуунун көрсөткүчтөрүн 9,2% дан 2,1% га чейин кыскартат