Өндірістік лиофильдік құрғатқыштардың негізгі жұмыс принципі қандай

Лиофильдеу технологиясының негізгі принциптерін түсіну

Лиофильдік құрғатқыш дегеніміз не және ол ұзақ мерзімді сақтауды қалай қамтамасыз етеді?

Лиофильдік құрғатқыштар, жиі мұзды құрғатқыштар деп аталады, материалдардың ылғалдылығын, әдетте шамамен 95-99 пайызын алып тастау арқылы сезімтал материалдарды қауіпсіз сақтайды. Бұл үш негізгі кезеңде іске асады: алдымен материалды мұздату, одан кейін мұз сұйық күйге айналмай-ақ буға айналатын негізгі құрғату, соңында байланысқан су молекулаларының қалдықтарын жойып тастайтын екінші реттік құрғату. Бұл әдістің тиімділігінің себебі — өңдеу процесі кезінде бастапқы молекулалық құрамын сақтап қалуында. Су белсенділігі 0,2 деңгейінің төменіне түскенде, бактериялардың өсуіне немесе химиялық заттардың ыдырауына мүлдем мүмкіндік болмайды. Сондықтан лиофилизация арқылы сақталған өнімдер қалыпты өнімдерден анағұрлым ұзақ уақыт сақталады. Фармацевтикалық өнеркәсіптегі әртүрлі зерттеу жобаларында дәлелденгендей, осындай тәсілмен сақталған кейбір вакциндер сақтау орнында 25 жылдан аса тұрақты болып қалады.

Өнеркәсіптік қолданбалардағы лиофилизацияның ғылыми негізі

Бұл процесс температураны, қысымды және массаны тасымалдауды теңгеру үшін термодинамикалық принциптерді пайдаланады. Өнеркәсіптік масштабта дәл бақылау мыналарды сақтайды:

• Ақуыздар мен биологиялық заттардың құрылымдық тұтастығы
• Белсенді фармацевтикалық құрамдардың (API) биологиялық қолжетімділігі
• Тамақ өнімдерінің экстракттарындағы дәм мен иіс қосылыстары

Сақтау әдісі	Орташа сақтау мерзімі	Құрылымдық сақталуы	Энергия құны
Лиофилизация	15–25 жыл	>95%	Жогары
Салқындату	1–5 жыл	70–80%	Орташа
Әкімді суықтау	6–18 ай	40–60%	Төмен

Фармацевтикалық өндірушілер қатаң тұрақтылық талап ететін биологиялық заттар үшін лиофилизацияны үстемдік береді, моноклоналдық антидене терапияларының 78%-ы осы технологияға сүйенеді (PharmaTech 2023). Контролданатын су шығару 1960 жылдардағы негізгі тоңазытқыш кептіру зерттеулерінде орнатылған, сезімтал молекулалық матрицалардың құлдырауын болдырмақ.

Тоңазыту сатысы: Тиімді кептіру үшін өнім құрылымын орнату

Лиофильдік желімде бақыланатын кристалдану мен тоңазыту жылдамдығының маңызы

Кішкентай мұз кристалдарының қалай пайда болатынын дұрыс бақылау арқылы тоңазыту басталады. Кристалдану дұрыс бақыланбаса, партияның әр жерінде суперсуыту әртүрлі жылдамдықпен жүреді, нәтижесінде соңғы өнімнің сапасы бұзылады. Температураны минутына шамамен 1 градус Цельсийге тең баяу төмендетіп отыру өнім ішіндегі ұяшықтардың кішірейіп, біркелкі болуына ықпал етеді. 2019 жылғы зерттеудің нәтижесі бұл тәсіл ұяшықтар өлшеміндегі айырмашылықты шамамен 40 пайызға дейін азайтатынын көрсетті, бұл құрғату процесінің жалпы тиімділігін арттырады. Толық ақпаратты тексеру үшін табыстар «Журнал of Pharmaceutical Sciences» журналында жарияланды.

Мұз кристалдарының пайда болуының соңғы өнім бүтіндігіне әсері

Кристаллардың өлшемі мен таралуы лиофильдендірілген материалдың қаншалықты сәнірек болатынын айтарлықтай әсер етеді. Тез емес тоңызу кезінде үлкен мұз кристалдары пайда болады, олар макросаңылаулар деп аталатын үлкен тесіктер түзеді. Бұл шынымен де сублимация процесіне көмектеседі, бірақ сезімтал ақуыздар үшін қиын болуы мүмкін. Керісінше, тез тоңызу кіші кристалдарға әкеледі, бұл молекулалық құрылымды сақтауға мүмкіндік береді. Дегенмен, бұл материалдан будың өтуіне қиындық туғызады. Қызықтысы, үлгі бойынша кристалл өлшемдерінің 5%-дан астам өзгеруі байқалса, өнімді толығымен қалпына келтіру үшін күту уақыты шамамен 20% ұзарады. Кристалдардың түзілуі мен өңдеу уақыты арасындағы бұл байланыс лиофильдендіру әдістерін жетілдіру үшін маңызды болып қала береді.

Тез және баяу тоңызу: Тиімділік пен сапа арасындағы теңдестіру

Тоңызу әдісі	Мұз кристаллының өлшемі	Кептіру тиімділігі	Өнім бүтіндігіне қауіп
Тез (<2°C/мин)	Кіші (<50 µм)	-15% кептіру уақыты	Төмен (<5% деградация)
Баяу (>0.5°C/мин)	Үлкен (>100 µм)	+25% жұмыс істеу тиімділігі	Орташа (10–15% қауіп)

Жылуға сезімтал вакцинамен жұмыс істегенде баяу тоңазытуды қолдану ұсынылады, ал тұрақты кіші молекулалы дәрілер үшін тез тоңазыту тиімді. Биофарма өндірушілердің 60%-дан астамы сапа мен тиімділікті оптимизациялау мақсатында нақты уақыт режиміндегі жылулық талдау негізінде икемді тоңазыту протоколдарын қолданады.

Басты кептіру (сублимация): Вакуумдық жағдайда мұзды алу

Сублимация қалай өнім құрылымын сақтай отырып мұзды алады

Өнеркәсіптік буландырғыштар сублимация деп аталатын процестің көмегімен мұзды тікелей буда айналдырады, ол заттың бастапқы пішінін сақтай отырып, мұздатылған материалдарды құрғатады. Бұл қондырғылар 4,58 миллибар немесе одан төменгі өте төмен қысымды ұстауы керек, себебі мұнда су қатты, сұйық және газ күйінде бір мезгілде болуды тоқтатады. Бұл жүйе биологиялық өнімдердегі ұяшық құрылымдарын сақтауға және сезімтал фармацевтикалық препараттардың ыстықтан бұзылып кетуін болдырмауға көмектеседі. Зерттеушілер шынында да құрғату процесі кезінде үлгілерді өте төмен температурада зерттей алатын арнайы микроскоптарды қолданып, осыны тексерді.

Сублимациялық қимылдың тиімділігіндегі сөре температурасы мен құрамның қысымының рөлі

Сәйкестендіру жылдамдығы мен өнім сапасын теңдестіру үшін полка температурасы (-30°C тан +30°C дейін) және бөлме қысымы (10–200 мТорр) қатаң бақыланады. Полкалардың жоғары температурасы жылу берілуді жақсартады, бірақ өнімнің құлау температурасынан төмен болуы керек. Будың ағынын реттеу үшін қысымды реттеу қолданылады, ал оңтайлы 50–100 мТорр ауқымы протеин негізіндегі терапевтикалық препараттардың көпшілігі үшін тиімді болып шықты.

Мәліметтерге көзқарас: Өнеркәсіптік лиофилизаторларда сублимация толық кептіру уақытының 90–95% құрайды

Лиофилизация уақытының көбін сублимация алады, сонымен қатар вакциналарды өндіру циклдері бастапқы кептіруге 48–72 сағат, ал екінші реттік кептіруге 4–8 сағат қажет етеді. Энергияға деген сұраныс вакуумды сақтау кезінде сағатына 1 кг мұзды алып тастаумен байланысты — ірі масштабты қондырғыларда сериясына 1200–1500 кВт·сағ энергия жұмсалады.

Зерттеу мысалы: SMART Cycle технологиясын қолданып вакциналар өндіруде сублимация жылдамдығын арттыру

Лиофильдік желінің өндірушісі mRNA вакцинасын өндіру кезінде сублимацияның тиімділігін арттыру үшін сенсорлық басқарылатын ылғалдықты реттеу жүйесін (SMART) енгізді. Нақты уақытта будың ағынын бақылау нәтижесінде бірінші кептіру уақыты 34% қысқарды, қалдық ылғалдылық 1% төменгі деңгейге жетті және антигендік белсенділіктің қалпына келуі 98% астам болды. Бұл инновация стерильдікті бұзбай серия басына 18 000 АҚШ долларын құрайтын энергия шығындарын қысқартты.

Екінші кептіру (адсорбция): Өте төмен ылғалдылық мазмұнын қамтамасыз ету

Тұрақтылықты қамтамасыз ету үшін адсорбция арқылы байланысқан суды алып тастау

Екінші кептіру сатысында химиялық байланысқан суды алу үшін сөрелерді 25-тен, мүмкін болса, 40 градус Цельсийге дейін қыздырады. Біз шынымен сублимациядан кейін қалған соңғы ылғалды, әдетте 5-10 пайызды алып тастауды мақсат етеміз. Егер бұл заттар орнында қалса, белоктардың ыдырауын немесе қажетсіз химиялық өзгерістердің жылдамдығын бастай алады. Негізгі кептіру қазір болып жатқан нәрседен өзгеше жұмыс істейді. Бұл кезеңде біз 100 микрон қысымнан төмен вакуумды сақтай отырып, жылуды ұқыпты бақылау арқылы сутектік байланыстарды үземіз. Температураны біртіндеп көтеру ылғалдың барлық сынауықтар бойынша біркелкі шығуына көмектеседі, бұл өте маңызды, өйткені әйтпесе бұл сезімтал биологиялық материалдардың құрылымы ыдырауы мүмкін.

Температураны біртіндеп көтеру және қалдық ылғал деңгейіне әсері

2023 жылғы он екі дәрілік зат өндіру орындары бойынша жүргізілген зерттеу әр жарты сағат сайын температураны 2 градусқа көтеру арқылы дәстүрлі тұрақты температуралық әдістерге қарағанда ылғалдылық мазмұнын 0,5%-ден төмен 40% жылдамырақ қол жеткізетінін көрсетті. Алайда, бүгінгі күнде біз орасан көп сүйеніп жүрген монональды антиденелердің өзін бүлдіріп жіберетін 45 градустан жоғары қыздыру шектен тыс болып табылады. Керісінше, жиырма градустан төмен салқындату процесті нақты пайда таппай-ақ ұзақтырады. Қазіргі заманғы жетілдірілген жабдықтар нақты ылғалдылық көрсеткіштеріне қарай температураны өзгертуге мүмкіндік беретін ақылды болжау бағдарламасын қамтиды және зертханада өнімнің сапасын сақтай отырып, жұмысты жеткілікті жылдам орындаудың қажетті тепе-теңдігін табады.

Зерттеу жағдайы: Монональды антиденелердің құрамындағы ылғалдылықтың оптимизациялануы

Биофармацевтикалық өндіруші екінші ретті кептіруді оптимизациялау арқылы антидене терапиясын жақсартты: 32°C-та ұстау, содан кейін 0,8°C/минут жылдамдықпен 40°C-қа дейін көтеру 20 000 флакондық партияларда қалдық ылғалдылықты 1,2%-дан 0,6%-ға дейін төмендетті. Бұл өзгеріс препаратды қайта еріту уақытын 33% қысқартты, лиофилизациядан кейінгі стабилизаторлардың қажеттілігін жойды және жылына 2,8 миллион доллар үнемдеуге мүмкіндік берді, сонымен қатар ақуыздың мономерлігін ±98% деңгейінде сақтады.

Тренд: Түзетілетін диодты лазерлі сіңіру спектроскопиясын қолданып, ылғалды нақты уақыт режимінде бақылау

Бүгінде шаңға кептіргіштердің алдыңғы қатарлы жасаушылары TDLAS сенсорларын өз машиналарына орнатуды бастады. Бұл сенсорлар өнім екінші кептіруден өткен кезде әрбір 15 секунд сайын ылғалдылық деңгейін тексереді, бұл қолмен жасалатын жұмысқа қарағанда шамамен 90 пайызға тезірек. Бұл әдістің ерекшелігі – жақын инфрақызыл сәулелердің сіңіру технологиясы арқасында 0,01%-ға дейінгі су буының өте аз мөлшерін өлшеу кезінде ешқандай зақым келтірмейді. Сонымен қатар, процесті өте тез бақылай алатындықтарынан, операторлар қажет болса, дер кезінде параметрлерді түзете алады. Ерте уақытта осы жүйеге өткен компаниялардың пікірінше, олар біраз жақсы нәтижелерге қол жеткізді. Олар өнім партияларының шамамен 22 пайызы кемірек қиратылғанын және кептіру циклдерінің уақыты бұрынғыдай сағат уақытына сүйенгенге қарағанда жалпы алғанда 15 пайызға қысқарғанын атап өтті.

Өнеркәсіптік лиофильдік кептіргіштердегі процесс интеграциясы мен басқару

Нәтижелерді оптималдау үшін тоңазыту, бірінші кептіру және екінші кептіруді ретпен өткізу

Лиофильдік қондырғыдан жақсы нәтиже алу фазаларды дұрыс ретпен орындауға күшті тәуелді. 2023 жылғы Лиофильдендіруді Оптимизациялау Жөніндегі Есепте шамамен төрттен бір ботқа сәтсіз болудың себебі — фазалар арасындағы көшулердің бұзылуы деп атап көрсетілген. Көпшілік өндірушілер екінші кептіруді бастамас бұрын сублимацияның аяқталуын анықтау үшін жылу беру модельдеріне сүйенеді. Олар мұздың мөлшері шамамен 3% немесе одан төмен болғанша күтеді. Бұл интеллектуалды тәсіл фиксацияланған уақыттық әдістерге салыстырғанда жалпы өңдеу уақытын 18-22 пайызға дейін қысқартады. Сонымен қатар, биологиялық өнімдердегі ылғалдың қалдық мөлшерін 0,5 пайыз немесе одан да төмен деңгейде ұстайды, бұл өнімнің сапасы мен сақтау мерзімі үшін өте маңызды.

Заманауи лиофильдендіру жүйелеріндегі автоматтандыру және PAT (Процесті Талдау Технологиясы)

Заманауи жүйелер мыналар сияқты PAT құралдарын интеграциялайды манометриялық температураны өлшеу және жылу инфрақызыл (NIR) сенсорлары нақты уақыт режимінде шешім қабылдауды қамтамасыз ету үшін:

• Динамикалық қысымды бақылау сублимацияның оптимальдық жылдамдығын сақтау үшін вакуум деңгейлерін ±5 мТорр шамасына дейін реттейді
• Автоматты бозсыздану циклдері конденсатордың тиімділігі 85% төмен болған кезде іске қосылады
• Бұлтты негізде жүргізілетін деректерді тіркеу fDA 21 CFR Бөлім 11 талаптарына сай келу үшін партиясына 120 параметрден астамын жазып алады

FDA-ның 2022 жылғы процестің дамыған бақылауына арналған нұсқаулығында PAT-пен жабдықталған лиофилизаторлар вакцина өндіруде спецификациядан тыс нәтижелерді 41% азайтатыны айтылған.

Стратегия: Сапа Жобалау (QbD) Принциптерін Қолдана Отырып, Надежды Циклдерді Жобалау

QbD әдістері сапаның маңызды сипаттамаларын (CQA) лиофилизатор параметрлеріне байланыстырады:

CQA	Процесс Параметрі	Басқару әуездігі
Реконституция Уақыты	Қату жылдамдығы	0,5–1,5°C/мин
Қалдық солвенттер	Екінші кезеңде кептіру уақыты	25–40°C температурада 4–8 сағ
Ақуыздың агрегациялануы	Сублимация қысымы	50–150 µбар

2023 жылғы зерттеу бойынша моноклоналды антиденелер үшін тәжірибелік әдістерге қарағанда QbD-оптимизацияланған циклдар бірінші өту сәттілік көрсеткішін 76% орнына 99,3% құрайды.